Погода в Украине

 
Locations of visitors to this page

Грузный колокол.
А на самом его краю
Дремлет бабочка.

Использование дифенина в комплексной интенсивной терапии у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой
Написав А.А. Хижняк, С.В. Курсов, В.И. Иевлева, А.Я. Браславец; г. Харьков   

Современные взгляды на механизмы нейродеструкции предполагают ведущую роль эксайтотоксичности в формировании и прогрессировании критических состояний у больных неврологического и нейрохирургического профиля [22, 27, 29]. Явление эксайтотоксичности заключается

в высвобождении большого количества возбуждающих аминокислотных медиаторов из поврежденных нейронов с последующим перевозбуждением глутаматных рецепторов ЦНС [22, 30]. Этот процесс тесно связан с такими патологическими повреждающими механизмами как перекисное окисление липидов и трансминерализация. Складывающийся в результате взаимодействия этих реакций комплекс деструктивного воздействия на нервную ткань и определяет последующую быструю гибель клеток. Пусковыми факторами «глутаматного каскада» могут служить гипоксия, ишемия нервной ткани, механические ее повреждения, токсические агенты, гипогликемия и многие другие патологические состояния [8, 11, 31].
В практике интенсивной терапии больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, тяжелой черепно-мозговой травмой, механической асфиксией в настоящее время активно применяется проведение длительной ИВЛ с использованием для нейровегетативной блокады и защиты мозга от гипоксии барбитуратов, бензодиазепиновых транквилизаторов, производных ГАМК (оксибутирата натрия), пропофола, агонистов пресинаптических аутоадренорецепторов (клофелин) [3, 19, 24].
Мембраностабилизирующим и противоотечным действием обладают глюкокортикостероиды [5]. Противоотечный эффект усиливается назначением ингибиторов протеаз, антигистаминных препаратов, блокаторов кальциевых каналов и антиоксидантов [1, 17].
Вместе с тем, как показывают научные исследования последнего десятилетия и результаты лечения находящихся в крайне тяжелом состоянии неврологических и нейрохирургических пациентов, вышеупомянутый комплекс лечебных мероприятий не обеспечивает достаточной защиты от механизмов нейродеструкции [14, 23]. Ведущими специалистами из области патологической физиологии ЦНС и нейрофармакологии высказываются предположения, что неудовлетворительные результаты интенсивной терапии инсульта и черепно-мозговой травмы могут быть обусловлены тем, что далеко не во всех случаях в процессе лечения создается возможность прервать нейродеструктивные механизмы «глутаматного каскада» [22, 26, 30].
В настоящее время ведется активный поиск лекарственных средств, позволяющих защитить глутаматные рецепторы мозга от повреждающего действия высоких концентраций возбуждающих нейромедиаторов. Однако, как показали экспериментальные исследования, одни из созданных препаратов проявляют при системном введении высокую токсичность, а другие еще не прошли клинического испытания [4, 16, 25].
С другой стороны, известно, что в медицинской практике давно используется ряд медикаментов, которые обладают свойствами блокировать рецепторы возбуждающих аминокислот или ограничивать высвобождение глутамата из поврежденных нейронов [8]. К первым из них относится кетамин, средство для неингаляционной диссоциативной анестезии [28]. Однако, его свойства повышать внутричерепное давление и стимулировать симпатоадреналовую систему значительно ограничили его применение в нейроанестезиологии. Кроме того, препарат вызывает состояние зависимости, и его отмена после периода применения может спровоцировать рецидив активации нейродеструктивных процессов.
Значительно перспективнее препараты способные уменьшать выброс возбуждающих нейромедиаторов в процессе лечения острой стадии инсульта или черепно-мозговой травмы. Эти свойства обнаружены у противосудорожных средств карбамазепина и дифенина [10]. По противосудорожной активности карбамазепин уступает дифенину в эквивалентном соотношении 3:1 [9]. В литературе имеется большое количество сообщений о способности дифенина уменьшать высвобождение глутамата.
Дифенин является производным гидантоина, соединения, близкого по химической структуре к барбитуровой кислоте [13].
Противосудорожное действие дифенина впервые описано в 1938 году. В течение длительного времени он оставался одним из наиболее часто применяемых противоэпилептических препаратов [20]. Дифенин наиболее эффективен при больших судорожных припадках и абортивных приступах, протекающих преимущественно с тоническими судорогами. Он применяется при эпилепсии с выраженными вегетативными и сосудистыми расстройствами, психомоторных и психических пароксизмах, диэнцефальных приступах [9]. В настоящее время, в результате расширения арсенала противосудорожных препаратов (прежде всего, за счет вальпроата), дифенин относят к препаратам второго выбора и применяют при эпилепсии с большими судорожными припадками, височно-долевых, лобно-долевых эпилепсиях и эпилепсии детского возраста с окципитальными пароксизмами [7].
Влияние дифенина осуществляется несколькими путями. Во-первых, он стабилизирует мембраны и создает предпосылки для высокой активности калиево-натриевого насоса [2, 15]. Основным его эффектом на мембранный потенциал является блокада натриевых ионных каналов, благодаря чему в соответствие с классификацией Vaughan-Williams M.E. он относится к классу IB антиаритмических препаратов [12]. Во-вторых, дифенин уменьшает сдерживающее действие норадренергической системы на корковые ГАМК-ергические нейроны, что приводит к ее активации [15]. Сдвиги в системе биогенных аминов являются важным фактором формирования повышенной судорожной предрасположенности. Возрастание ее связано с изменениями соотношений между отдельными моноаминами в сторону относительного снижения серотонинергических и норадренергических механизмов и превалирования дофаминергических влияний [18].
Дифенин увеличивает содержание в головном мозге ГАМК. В эксперименте на животных показано, что через 30 минут после введения фенитоина количество ГАМК в мозге увеличивалось более чем на 50%, возрастала активность глутаматдекарбоксилазы и ГАМК-трансферазы, следовательно, оборот ГАМК значительно увеличивался [21]. Установлено, что внутрибрюшное введение дифенина в дозе 40 мг/кг повышало устойчивость к гипоксии в 18 раз, а при увеличении дозы до 80 мг/кг антигипоксическая устойчивость возрастала в 29 раз. Эффект сохранялся в течение 24 часов.
Таким образом, способность дифенина оказывать угнетающее влияние на избыточный выброс глутамата, наличие у него свойств стабилизировать клеточные мембраны, усиливать ГАМК-ергические механизмы и сведения об антигипоксической активности позволили нам применить этот препарат у ряда нейрохирургических пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии.
Целью нашего исследования стала оценка эффекта применения дифенина в интенсивной терапии нейрохирургических больных.
В процессе лечения проведено исследование у 20 пациентов мужского пола в возрасте от 41 до 60 лет, прооперированных по поводу тяжелой черепно-мозговой травмы. Всем пациентам после операции проводилась продленная ИВЛ объемными респираторами в режиме умеренной гипервентиляции с мониторингом частоты пульса, систолического, диастолического и среднего артериального давления, электрокардиограммы и сатурации кислородом артериальной крови. SO2 поддерживалась в пределах 94-98%. Больные в обеих группах получали инфузионную терапию через катетер, установленный в центральную вену. Инфузия проводилась со средней скоростью 1,8±0,1ml в минуту под контролем ЦВД. ЦВД старались удерживать в пределах 60-80 мм Н2О, периодически изменяя темп инфузии. Основой инфузионной терапии были кристаллоидные растворы.
При дефиците протеина больным переливался раствор альбумина, а в случаях его отсутствия использовались декстран-40 и производные гидроксиэтилкрахмала. Пациенты получали в качестве противоотечной терапии дексаметазон (24 – 32 мг в первые сутки, затем дозу снижали вдвое), димедрол 20 – 40 мг в сутки. В качестве защитного торможения ЦНС использовались тиопентал натрия, сибазон и оксибутират натрия, которые также способствовали устойчивости системной и церебральной гемодинамики. Для профилактики тромбоэмболических осложнений назначался гепарин из расчета 300,0±50,0 ЕД/кг в сутки. Во всех случаях проводилась антибиотикотерапия.
У 10 из 20 вышеуказанных пациентов в качестве антагониста возбуждающих аминокислот и в качестве антигипоксанта был применен дифенин, который вводился в изотоническом растворе хлорида натрия круглосуточно в дозе 9,0±2,0 мг/кг массы в сутки. Такая доза выбрана целенаправленно, так как известно, что совместное применение дифенина с барбитуратами (тиопенталом натрия) ускоряет его метаболизм в организме [2, 9, 13].
Результаты лечения оценивали по шкале Глазго [19] , показателям центральной гемодинамики, электроэнцефалограммы [7] и мониторинга ЭКГ.
При поступлении больных из операционной в ОРИТ первичную наиболее объективную оценку глубины коматозного состояния осуществляли ориентировочно после окончания действия на организм пострадавших средств для анестезии. Для этого изучали наркозную карту и определяли дозы введенных в процессе анестезиологического пособия медикаментов, которые могли бы повлиять на продолжительность защитного торможения ЦНС. Особое внимание обращали на время последнего введения анестезиологических препаратов. По сути дела, в ближайшие 6 часов после последнего введения средств для наркоза все пациенты находились в состоянии умеренной комы. 10 пациентов первой группы имели среднюю оценку по шкале Глазго 6,6±0,48 балла. Больные, которым в составе комплексной терапии был применен дифенин, имели аналогичную стартовую глубину депрессии ЦНС – 6,6±0,48 балла.
Через 12 часов интенсивной терапии с ИВЛ из 10 пациентов первой группы 4 продолжали оставаться в состоянии умеренной комы, у 5 отмечено состояние сопора и у 1 – глубокого оглушения. Средняя оценка по шкале Глазго – 8,1±1,34 балла. Спустя такое же время, среди 10 пациентов второй группы симптоматика умеренной комы сохранялась у 2 человек, 6 находилось в состоянии сопора, а у 2 пострадавших было отмечено глубокое оглушение. Средняя оценка по шкале Глазго – 8,9±1,32 балла. При сравнении результатов – Р<0,05.
Через 24 часа наблюдения в связи с наличием полной компенсации жизненно важных функций организма 1 больной из первой группы был переведен из ОРИТ. Появление признаков сознания отмечено у 3 пострадавших. 2 продолжали находиться в состоянии сопора, а 4 – в умеренной коме. Средняя оценка по шкале Глазго – 9,5±1,7 балла.
Среди пациентов, получавших в комплексной терапии после операции дифенин, через 24 часа из ОРИТ было переведено 2 человека, у 3 больных глубина депрессии ЦНС уменьшилась до глубокого оглушения, в состоянии сопора продолжали находиться 3 пострадавших. Состояние умеренной комы было у 2 больных. Средняя оценка по шкале Глазго – 10,6±2,1 балла.
Таким образом, только за 24 часа интенсивной терапии и наблюдения у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой при включении в лечебный комплекс антагонистов высвобождения глутамата и других возбуждающих аминокислот по сравнению с контрольной группой проявилась четкая положительная динамика неврологического статуса, подтвержденная математической оценкой.
Ни у одного из пациентов, получавших дифенин в процессе лечения, не было отмечено проявлений судорожной активности, в то время как джексоновские припадки были констатированы у 3 больных контрольной группы. Естественно, им была увеличена доза вводимого тиопентала натрия и бензодиазепиновых транквилизаторов. При сравнении электроэнцефалографических кривых у пациентов, получавших дифенин, отмечена меньшая плотность комплексов спайк-волна, полифазных волн и высокоамплитудных θ- и δ-волн.
При мониторировании ЭКГ не было замечено аритмогенной активности дифенина, брадикардии, связанной с возможным отрицательным хронотропным действием препарата на миокард. Систолическое артериальное давление удерживалось на цифрах не ниже 120 мм Hg. Оценка производительности сердца и состояния периферического сосудистого сопротивления, выполненная с помощью ряда интегральных реографических исследований, выявила у получавших дифенин признаки эудинамического режима кровообращения. Таким образом, нами сделано заключение об относительной безопасности применения препарата у данного контингента больных.
Выводы
1. Ограничение процессов нейродеструкции у нейрохирургических больных является актуальной задачей интенсивной терапии, согласующейся с современными представлениями о проблеме.
2. Использование для защиты мозга в остром периоде черепно-мозговой травмы дифенина, ограничивающего высвобождение в ЦНС возбуждающих нейромедиаторов, может явиться перспективным компонентом лечения нейрохирургических пациентов.
3. Применение современных методов мониторинга позволяет использовать дифенин у больных с черепно-мозговой травмой, находящихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, без значительного риска манифестации нарушений сердечного ритма и центральной гемодинамики.

Литература
1. Акопян В.П., Мелконян К.В., Самвелян В.М. и др. Некоторые аспекты повышения резистентности мозговой ткани и ее сосудов к экстремальным воздействиям с помощью ГАМК-ергических веществ и антагонистов Са2+. // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1997. - № 5. – с. 31 – 34.
2. Аксентьев С.Б., Левинский М.В. ГАМК-рецепторный комплекс и механизмы действия некоторых антиконвульсантов.// Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 1990. – Т.90. – Вып.1. - с. 136 – 146.
3. Базян А.С. Физиологическая роль аутоадренорецепторов. – Москва: Медицина. – 1991. – 159 с.
4. Гмиро В.Е., Сердюк С.Е. Сравнительный анализ NMDA-блокирующей активности и безопасности монокатионных и бискатионных соединений в опытах на животных.// Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2000. – Т.63. - № 6. – с. 3 – 8.
5. Горбачева Ф.Е., Поняев М.Н. Сравнительная оценка препаратов для лечения отека головного мозга при церебральном инсульте и влияние их на гемореологию.// Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова. – 1990. – Т. 90. – Вып. 7. – с. 26 – 29.
6. Драгузя М.Д., Луктин С.И. Влияние дифенина на устойчивость животных к острой гипоксической гипоксии.// Клиническая биология и авиакосмическая медицина. – 1988. – Т. 22. - № 3. – с. 92 – 94.
7. Зенков Л.Р. Клиническая энцефалография с элементами эпилептологии. – Таганрог. – с. 113 – 185.
8. Козловский В.Л. Эндогенные факторы нейродеструкции. // Фармакология и токсикология. – 1990. – Т.53. - № 5. – с. 7 – 13.
9. Крауз В.А., Синицкий В.Н. Противосудорожные средства. В кн.: Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии под ред. Чекмана И.С., Пелещука А.П., Пятака О.А. – Киев: Здоров’я. – 1993. – с. 127 – 145.
10. Лапин И.П. Возбуждающий эффект антагонистов NMDA рецепторов: сравнение препаратов и разных форм движений.// Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1996. – № 1. – с. 3 – 7.
11. Магура И.С., Рожманова О.М. Нейротоксичность возбуждающих аминокислот и заболевания ЦНС.// Биополимеры и клетка. – 1997. – Т.13. - №6. – с. 509 – 512.
12. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. – Москва: Оверлей. - 1995. - 224 с.
13. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Том I. – Москва: Медицина. – 1993. – с. 41 – 42.
14. Одинак М.М., Холин А.В., Литвиненко И.В., Дыскин Д.Е. Особенности формирования нейродеструктивных процессов и нейропротективная терапия при заболеваниях нервной системы.// Журнал неврологии и психиатрии. – 2001. - № 11. – с. 64 – 68.
15. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия. – Ленинград: Наука. - 1983. – 112 с.
16. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Вицкова Г.Ю. и др. Судороги, вызываемые введением NMDA, сопровождаются усилением генерации оксида азота и процессов перекисного окисления липидов в мозге крыс.// Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1998. – Т.61. - № 1. – с. 13 – 16.
17. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. – М.: Медицина, 1987, 400 с.
18. Сергиенко Н.Г., Грищенко В.И., Логинова Т.А. Биогенные моноамины и возбудимость головного мозга. – Киев: Наукова думка. – 1992. – 148 с.
19. Черний В.И. Постгипоксическая энцефалопатия. – Киев:Здоров’я. – 1997. – 336 с.
20. Эди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорожная терапия (пер. с англ.). – Москва: Медицина. – 1983. – 162 с.
21. Battistin L., Varotto M., Berlese G., Roman G. Phenytoin and GABA cerebral content change.// Neurochemistry Research. – 1984. – Vol. 9. - № 2. – p. 225 – 231.
22. Choi D.W. Cerebral hypoxia: some new approaches and unanswered questions.// J. Neuroscience. – 1990. – Vol. 10. - № 8. – p. 2493 – 2501.
23. Dietrich W.D. Basic neurobiochemical mechanisms of brain neuroprotection.// European J. Anaestesiology. – 2000. – V.17. – Suppl. 18. – p. 10 – 12.
24. Dong Hai-Long, Xiong Li-Ze, Zheng-Hua. The Protection of rabbits’ spinal cord with propofol from ischemie damage.// J. Forth Military University. – 1999. – V.20. - № 10. – p. 366 – 368.
25. Kirson E.D., Schirra C., Konnerth A., Yaari Y. Early postnatal switch in magnesium sensitivity of NMDA receptors in rat CA1 pyramidal cells.// J. Physiology. – 1999. – V. 521. - № 1. – p. 99 – 111.
26. Krieglstein J. Mechanisms of neuroprotective drug actions.// J. Clinical Neuroscience. – 1997. – V. 4. - № 4. – p. 184 – 193.
27. Matsumoto K., Graf R., Rosner G. et al. Elevation of neuroactive substance in the cortex of cats during prolonged ischemia.// J. Cerebral Blood Flow & Metabolism. – 1993. – V. 13. - № 4. – p. 586 – 594.
28. Mealing G.A.R., Lanthorn T.H., Murray C.L. et al. Differences in degree of trapping of low affinity uncomplective NMDA acid receptor antagonists with similar kinetiks of block.// J. Pharmacology&Experimental Therapeutics. – 1999. – V. 288. - № 1. – p. 204 – 210.
29. Nava-Ocampo A.A., Reyes-Perez H., Bello-Ramirez A.M. et al. For ischemic brain damage is preclinical evidence of neuroprotection by presynaptic blocade of glutamate release enough.// Medical Hypotheses. – 2000. – V. 54. - № 1. - p.77 – 79.
30. Sauer D., Fagg G.E. Excitatory amino acids, excitotoxicity and neurodegenerative disorders. In: Excitatory Amino Acids Receptors, ed. Krogsguard Lassen P., Hansen J.J. – New York: Ellis Horwood. – 1992. – p. 13 – 34.
31. Schousboe A., Belhage B., Frandsen A. Role of Ca2+ and other second messengers in excitatory aminoacid receptors madiated neurodegeneration: clinical perspectives.// J. Clinical Neuroscience. – 1997. – V. 4. - № 4. – p. 194 – 198.