Погода в Украине

 
Locations of visitors to this page

Проблема профилактики и лечения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта после применения нестероидных противовоспалительных препаратов
Написав Л.М. Пасиешвили, Л.Н. Бобро, К.Ю. Пархоменко Н.В Малик, В.Е. Шапкин, В.А. Фёдоров; г. Харьков   

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – одна из наиболее широко используемых групп медикаментов, обладающих выраженным противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием и используемых как средство выбора при лечении остеоартрита и ревматоидного артрита.

Несмотря на высокую эффективность НПВП, их использование ассоциируется с широким спектром побочных реакций, с наиболее частым поражением печени, почек, кожи и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), последние составляют наибольшую часть всего этого спектра.
НПВП являются наиболее часто назначаемыми лекарственными препаратами в мире. Приблизительно 1 из 7 человек принимают НПВП. Такое широкое применение этой группы препаратов в значительной мере отражает высокую распространенность ревматических болезней. Более того, у 8 – 10 % населения постоянно наблюдается т.н. «ревматический» симптом, для купирования которого применяются НПВП. В последние 25 лет во всём мире наблюдается значительное увеличение спектра и количества назначений НПВП. Расширение использования данной группы препаратов было особенно значительным в 70-е и в начале 80-х годов, преимущественно у пожилых женщин. В настоящее время использование НПВП увеличилось за счет расширения рынка т.н. «безрецептурных» препаратов. Использование НПВП, приобретенных больными без рецепта, по приблизительной оценке, в 7 раз превышает приём препаратов, прописанных врачом, при особенно частом применении аспирина.
К сожалению, главным побочным результатом широкого использования НПВП являются высокая частота побочных эффектов и смертность, связанные с этим классом медикаментов. В 1993 г., например, 16500 летальных исходов в США были обусловлены использованием НПВП. Оценивая заболеваемость, следует отметить, что четверть всех побочных эффектов, о которых было сообщено в Комитет по безопасности лекарств Великобритании, вызваны НПВП. Хотя спектр этих реакций широк, большинство из них связаны с поражением ЖКТ. Наиболее серьезные из этих осложнений – кровотечение и перфорация – являются непосредственной причиной почти всех летальных исходов, ассоциированных с лечением НПВП, и их частота увеличивается с возрастом.
Таким образом, данная проблема сохраняет свою актуальность в практике гастроэнтерологов, хирургов и врачей других специальностей.
Механизмы повреждающего действия НПВП, независимо от уровня поражения ЖКТ, однотипны и могут быть сгруппированы в две категории: зависящие и независящие (местные эффекты) от ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ). Сегодня известны две изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 постоянно активирована в большинстве тканей, она обеспечивает синтез тех простагландинов, которые регулируют функции клеток в норме: стимулируют образование слизи в ЖКТ, угнетают желудочную кислотопродукцию, влияют на перфузию почек и агрегацию тромбоцитов. В противовес этому, ЦОГ-2 индуцируется только в ответ на провоспалительные стимулы. Поэтому считают, что нежелательные эффекты НПВП, в частности на ЖКТ и почки, обусловлены ингибированием ЦОГ-1, а терапевтическое противовоспалительное действие – ингибированием ЦОГ-2. Все применяемые НПВП ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, хотя их селективность, определяемая cooтношением подавления ЦОГ-1/ЦОГ-2, значительно варьирует. Имеются сообщения, что недавно синтезированные НПВП мелоксикам и набуметон селективно ингибирует ЦОГ-2 при существенно меньшем воздействии на экспрессию ЦОГ-1. Представляет клинический интерес меньшее побочное воздействие этих препаратов на ЖКТ по сравнению с другими НПВП. В настоящее время проводятся исследования по созданию другие НПВП, селективно ингибирующих ЦОГ-2. Подобные препараты способны подавлять воспаление при минимальном воздействии на ЖКТ.
Местные эффекты. Подавление синтеза простагландинов, по-видимому, составляет основу механизма повреждающего воздействия НПВП на ЖКТ.
Наиболее сильным аргументом в пользу ведущей роли простагландинового механизма в формировании НПВП-индуцированных язв является снижение концентрации простагландинов слизистой оболочки путём активной или пассивной иммунизации антипростагландиновыми антителами, обусловливаяющее формирование желудочно-кишечных язв, значительная часть которых осложняется к моменту выявления перфорацией или кровотечением.
Вызывая дефицит простагландинов в слизистой оболочке, НПВП также способствуют образованию язв с частыми осложнениями. Более того, развитие НПВП-язв может предотвращаться применением эк¬зогенных простагландинов в малых дозах. Вообще НПВП-индуцированное повреждение ЖКТ не мо¬жет быть полностью объяснено местным подавлени¬ем простагландинов, а является, вероятно, резуль¬татом комбинации эффектов.
Роль НПВП в генезе поражений ЖКТ наиболее подробно изучена на желудке. В то время, когда име¬ются убедительные доказательства причинной связи между применением НПВП и повреждением слизи¬стой оболочки желудка и двенадцатиперстной киш¬ки, в других отделах ЖКТ данная связь менее оче¬видна. Большинство работ, посвященных поврежда¬ющему действию НПВП на эти отделы, представля¬ет описание клинических случаев или серии наблю¬дений. Тем не менее, ряд повторных наблюдений по¬зволяет, по меньшей мере, предполагать тесную связь между действием НПВП и поражением ЖКТ.
Пищевод. Основным следствием токсического дей¬ствия НПВП на пищевод являются язвы и стрикту¬ры. В то же время язвы пищевода не специфичны для НПВП. Образование язв в пищеводе описано при применении, по меньшей мере, 26 различных ле-карственных средств. Если рассматривать все препа¬раты, обладающие ульцерогенным действием на пи¬щевод, частота НПВП-зависимого образования язв приходится приблизительно на середину группы. Стриктуры пищевода как осложнение терапии НПВП выявляются реже, чем язвы.
У больных с лекарственными поражениями пи¬щевода стриктуры наиболее часто формируются при увеличении левого предсердия или при приеме мед¬ленно высвобождающихся (пролонгированных) форм препаратов. В большинстве случаев лекарствен¬ные стриктуры образуются в среднем отделе пище¬вода (52%), реже — в проксимальном и дистальном (26 и 22% соответственно).
Стриктуры пищевода, не связанные с приемом лекарств, наиболее часто обусловлены кислотным рефлюксом. Для установления диагноза НПВП-ин¬дуцированной стриктуры необходимо выявление эндоскопически и гистологически неизмененной слизистой оболочки между стриктурой и желудочно-пищеводным переходом.
Имеются данные о том, что причин¬ная связь между применением НПВП и эзофагитом не столь выражена, как в случаях образования язв и стриктур.
Желудок и двенадцатиперстная кишка (ДПК). По литературным данным, частота образования клинически выраженных гастроинтестинальных язв, проявляющихся болевым синдромом, кровотечением или перфорацией, со¬ставляет от 2 до 4% в год у больных, принимающих НПВП. Учитывая, что НПВП употребляют ежегодно миллионы людей, эти небольшие проценты превра¬щаются в миллионы ежегодно выявляющихся кли¬нически рецидивных язв, случаев гастроинтести¬нальных кровотечений и перфораций.
Пероральный прием НПВП может приводить к эрозивным повреждениям слизистой оболочки же¬лудка и субэпителиальным кровоизлияниям. Хотя эти поражения локализуются в любом отделе, чаще они наблюдаются в теле желудка. Сочетание множествен¬ных мелких эрозий с множественными подслизистыми кровоизлияниями в желудке очень характерно у принимающих НПВП. Несмотря на выраженную эндоскопическую картину, эти повреждения обыч¬но бессимптомны. При микроскопическом исследовании биоптатов желудка выявление воспалительной инфильтрации слизистой оболочки у лиц, употребляющих НПВП, не превышает таковую у не принимающих эти пре¬параты в соответствующих возрастных группах. По¬этому НПВП не рассматриваются в качестве причи¬ны гистологически выявляемого гастрита, и более подходящим термином для этого состояния являет¬ся «НПВП-гастропатия».
При эндоскопическом исследовании у больных, принимающих НПВП, частота первичного выявления желудочных язв со¬ставляет 10-20%, а дуоденальных язв - 4-10% в течение первых 3 мес. приема препара¬та. Указанная частота НПВП-индуцирован¬ной ульцерации, выявленной при эндоско¬пии, превышает реальный риск клинически значимого образования язв.
НПВП-индуцированная ульцерация может представлять особую проблему у больных с бессимптомным течением язвы, поскольку первым проявлени¬ем часто является кровотечение или перфорация. У больных с язвенным кровотечением, принимавших НПВП, предшествующее бессимптомное течение язвы отмечалось более чем в 2 раза чаще, чем у не-принимавших эти препараты.
Причины ассоциации НПВП с бессимптомным язвообразованием до конца не выяснены. Предпо¬лагается, что НПВП индуцируют анальгезию или, наоборот, что они обостряют течение "немой" язвы, являясь причиной ее перфорации или кровотече¬ния. НПВП снижают свертываемость крови за счет антитромбоцитарного действия и, следовательно, повышают вероятность язвенного кровотечения.
Суть другой гипотезы состоит в том, что на на¬чальном этапе терапии одни больные, неперенося¬щие НПВП из-за диспепсии, прекращают лечение. В то же время другие больные при отсутствии симпто¬мов продолжают принимать препараты. Так же немаловажное значение имеет всеобщая «безрецептурная доступность» НПВП. Так по данным литературы, анализируя частоту упот¬ребления НПВП у доставленных в стационар боль¬ных с кровотечением из верхних отделов ЖКТ, ока¬залось, что 42% жителей городов с "верхними" гастроинтестинальными кровотечениями принимали НПВП без рецепта врача. Характерно, что 35% этих пациентов использовали одну из форм "безрецеп¬турного" аспирина, относящуюся к подавляющему большинству всех используемых НПВП. В общей сложности все формы НПВП как назначенные вра¬чом, так и "безрецептурные" употребляли 65% боль-ных с гастроинтестинальными кровотечениями.
НПВП-индуцированные и Н. pylori-ассоциированные язвы. НПВП и Helicobacter pylori - два основных этиологических фактора образования гастродуоденальных язв. Многие особенности НПВП-индуцированных и обусловленных Н. pylori язв свидетельству¬ют в пользу различных патофизиологических меха¬низмов язвообразования. Так, НПВП-индуцирован¬ные язвы выявлены у лиц, неинфицированных Н.pylori. Анатомическая локализация, гистологичес¬кая картина, особенности рецидивирования и симптоматика этих двух типов язв также различны. Язвы, развившиеся в результате применения НПВП, при-близительно в 2 раза чаще локализуются в желудке, а геликобактерные язвы — чаще в duodenum. Н. pylori почти всегда вызывает хронический ак¬тивный гастрит, а для НПВП-индуцированных язв гистологическая картина гастрита нехарактерна. Экс¬периментальное применение НПВП не вызывает га¬стрит. В то же время Н. pylori обнаруживается более чем у 50% здоровых лиц в возрасте старше 60. Приме¬нение НПВП у пожилых ассоциируется с формиро¬ванием НПВП-индуцированных язв на фоне хронического активного гастрита (примерно у половины пожилых больных с язвой). Эти обстоятельства мож¬но рассматривать в качестве "эквивалента" предрас¬положенности к язвообразованию H.pylori-инфицированных и неинфицированных лиц. Действительно, по литературным данным, около половины НПВП-язв ассоциированы с хроническим гастритом. Одно из существенных различий между НПВП-индуцированными и геликобактерными язвами — осо¬бенность их рецидивирования. После прекращения приема НПВП индуцированные им язвы не рецидивируют, а частота рецидивов Н. pylori-ассоциирован¬ных язв составляет 50—80% в год, если не проводить эрадикацию антибиотиками. Наконец, характерной особенностью геликобактерных язв является диспеп¬сия, тогда как НПВП-индуцированные язвы неред¬ко протекают бессимптомно.
Тонкая кишка. Разнообразие и выраженность вли¬яния НПВП на тонкую кишку до последнего време¬ни традиционно ограничивалось малой доступнос¬тью этого отдела ЖКТ для исследования. В после¬дние годы, однако, данные исследования значитель¬но расширились.
Язвы. Нередко у больных с желудочно-кишечным кровотечением на фоне приема НПВП в желудке, двенадцатиперстной и толстой кишке эндоскопичес¬ки не выявляется источник кровотечения. Тонкая кишка клинически может рассматриваться в каче¬стве возможного источника кровопотери. Однако обычно это не подтверждается рентгенологически. Кроме кровотечения другим угрожающим послед¬ствием влияния НПВП на тонкую кишку является перфорация. Результатами контролируемого иссле¬дования и ряда наблюдений доказано, что при лече¬нии НПВП могут возникать перфорации и кровоте¬чения в тонкой кишке. Так, по данным литературы у 10% детей с врожден¬ным открытым артериальным протоком, леченных индометацином (в качестве ингибитора простагландинов), произошла перфорация кишки. И ни у од¬ного из леченных хирургическим методом (лигированием протока) перфораций кишки не было.
По данным американских исследователей более наглядно связь действия НПВП с возник¬новением тонкокишечных язв выявлена в недавнем наблюдении. Сравнивалась частота образования язв у лиц, принимавших и не принимавших НПВП не¬посредственно перед смертью, на основании дан¬ных аутопсийного материала. В этой работе посмерт¬ное исследование тонкой кишки выполнено у 713 умерших больных, из которых 249 (34,9%) прини¬мали НПВП. Тонко кишечные язвы были выявлены у 8,4% больных, принимавших НПВП, и лишь у 0,6% — в контрольной группе (р< 0,001). Эти данные убе¬дительно свидетельствует в пользу того, что НПВП могут являться причиной ульцерации. В этом же исследовании желудочные и дуоденаль¬ные язвы были выявлены соответственно у 22 и 12% лиц, принимавших НПВП. В то же время корреляци¬онной связи между частотой образования желудоч¬ных или дуоденальных и тонкокишечных язв не об¬наружено. Эти данные свидетельствуют о невозмож¬ности прогнозирования образования язв в тонкой кишке на основании эндоскопического исследова¬ния верхних отделов ЖКТ. Особый интерес представ¬ляет тот факт, что 25% больных, лечившихся НПВП, принимали однократно суточную дозу аспирина (не более 300 мг). Умерли от перфорации кишки 3 боль¬ных. Все они принимали НПВП. Это соответствует 1% перфораций, обусловленных НПВП.
Стриктуры. Применение НПВП может приводить к формированию стриктур в тонкой и толстой киш¬ке, как и в пищеводе. Однако тонко-кишечные стрик¬туры формируются весьма своеобразно. Их конфигу¬рация разнообразна: от неспецифических вариантов на широком основании до интестинальных перего¬родок. Перегородки обычно представляют множе¬ственные тонкие (от 2 до 4 мм) концентрические, паутинообразные перепонки, иногда сужающие про¬свет кишки до диаметра игольного ушка. Сужение просвета прогрессирует и возникают сим¬птомы тонкокишечной непроходимости. Перегород¬ки обычно локализуются в тощей кишке. При гисто¬логическом исследовании выявляется подслизистый фиброз при неизмененном вышележащем эпителии. за исключением центрального участка перегородки. содержащего клетки острого и хронического воспа¬ления. Учитывая, что интестинальные перегородки не обнаружены при других патологических состояниях, их выявление в настоящее время считается патогномоничным при применении НПВП. Данные перего¬родки являются достаточно редкой находкой. Ввиду отсутствия общедоступного диагностичес¬кого исследования тонкокишечные перегородки вы¬являются с трудом. При рентгенологическом иссле¬довании с сульфатом бария стриктуры могут маскироваться утолщенной циркулярной складкой. Так как перего¬родки не изменяют толщину стенки кишки, визу¬альная оценка при лапаротомии неинформативна. Поэтому для определения локализации перегородки хирург должен кишку пальпировать. Исследование тонкой кишки может быть облегчено при раздувании ее воздухом.
Кроме таких структурных повреж¬дений, как язвы, стриктуры и перегородки, НПВП могут вызывать клиническую картину диффузного интестинального воспаления и повышенной прони¬цаемости слизистой оболочки кишки. Эта так назы¬ваемая НПВП-энтеропатия клинически характери¬зуется кровопотерей, железодефицитной анемией, мальабсорбцией с преимущественным нарушением всасывания белка. Наибольшее клиническое значение из перечислен¬ных признаков имеет кровопотеря. У многих боль¬ных, постояно принимающих НПВП, выявляются скрытая кровь в кале и железодефицитная анемия при отсутствии эндоскопически определяемого ис¬точника кровотечения в верхних отделах ЖКТ или толстой кишке. У многих больных источником кровопотери является тонкая кишка. Это может иметь столь же важное значение, как и диагностика опу¬холей кишки, также сопровождающихся выражен¬ной железодефицитной анемией.
Толстая кишка. В толстой кишке также, как и в тонкой, могут наблюдаться индуцированные НПВП язвы, стрик¬туры и перегородки. Однако эти изменения выявля¬ются реже. Побочный эффект действия НПВП тем слабее, чем дистальнее они поражают ЖКТ. Боль¬шинство НПВП полностью всасывается в верхних отделах ЖКТ. Эти обстоятельства подтверждают ги¬потезу о ведущей патогенетической роли местного эффекта НПВП на слизистую оболочку.
Описано НПВП-индуцированное образова¬ние язв в слепой, поперечной ободочной и сигмовидной ободочной кишке. Однако чаще язвы выяв¬ляются в левой половине ободочной кишки. При ги¬стологическом исследовании обнаруживаются неспе¬цифические изменения. Язвы в толстой кишке обра¬зуются при применении всех классов НПВП. Следует отметить, что язвы могут осложняться кровотечением, преимущественно в слепой кишке. Установление причинной связи между действием НПВП и ульцерацией толстой кишки затрудняется тем, что большинство публикаций представляет обоб¬щение клинических наблюдений. Однако роль НПВП в кровотечении и перфорации толстой кишки под-тверждается эпидемиологическими данными. Эти ос¬ложнения более чем в 2 раза чаще наблюдаются у лиц, принимающих НПВП.
Стриктуры на широком основании и "перегородочные" описаны у больного, принимав¬шего пролонгированную форму диклофенака. Так как эти изменения макро- и микроскопически напоми¬нали таковые в тонкой кишке, было высказано пред¬положение, что перегородочные стриктуры пред¬ставляют особую форму реакции слизистой оболоч¬ки тонкой и толстой кишки на действие НПВП.
НПВП вызывают различные формы коли¬та: эозинофильный, коллагеновый, псевдомембранозный, неспецифический.
Из клинических проявлений наиболее часто на¬блюдается водная диарея, в ряде случаев с приме¬сью крови. Возможна также значительная потеря массы тела. Колоноскопическая картина обычно бы¬вает нормальной. Однако встречается диффузная ульцерация, напоминающая воспалительную болезнь кишечника. Распространенность ульцерации варьирует от про¬ктита до панколита.
Ввведение НПВП per rectum в форме свечей часто вызывает воспаление, развитие язвы и стриктуры заднепроходного отвер¬стия и прямой кишки. Больные предъявляют жало-бы на боль в области заднего прохода, тенезмы или водянистый понос. Кроме того, описаны такие сим¬птомы, как примесь крови и слизи в кале и его не¬держание. Серьезные осложнения после применения свечей с НПВП наблюдаются у 10-30% больных.
Лечение. Во всех случаях поражений толстой киш¬ки, связанных с действием НПВП (как ранее суще¬ствовавших, так и вновь возникших), отмечается улучшение на фоне отмены препарата. Специфического лечения язв не существует. Обычно они заживают в течение 3 недель после отмены препарата. У больных с толстокишечными стриктурами при наличии симптоматики можно применить баллонную эндоскопическую дилатацию как альтернативу хирургическому лечению. В ряде случаев в связи с развитием кишечной непроходимости требуются резекции или проктоколэтомия.
Эффективные методы лечения кишечных язв, стриктур и НПВП-энтеропатии до настоящего времени отсутствуют. Лечение небольших перфора¬ций кишки, а также непроходимости, вызванной НПВП-индуцированными стриктурами, хирургиче¬ское. НПВП-энтеропатия обычно не проявляется клинически. Следовательно, она не требует какого-либо хирургического вмешательства. При клинически вы¬раженной кровопотере и потере белка в качестве те¬рапевтической меры НПВП следует отменить. Результаты небольшого ретроспективного исследо¬вания свидетельствуют о положительном влиянии мизопростола на анемию при НПВП-энтеропатии. При нарушении всасывания белка использование набуметона позволяет снизить кишечную проницаемость и, следовательно, потерю белка. Понижение проницае¬мости, вызываемой НПВП, при назначении метронидазола может быть обусловлено его антибактери¬альным эффектом, что аргументирует правомочность гипотезы о роли повышенной проницаемости кишеч¬ной стенки для бактерий в патогенезе НПВП-индуцированного интестинального воспаления.
При перфорации гастродуоденальной язвы – экстренная операция. При язвенном кровотечении - активно-выжидательная хирургическая тактика.
Для лечения НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв в пер¬вую очередь следует отменить эти препараты. Сразу после отмены необходимо назначить любой из антагонистов Н-рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин или низатидин) в стандартных дозах. Хотя полное прекращение приема НПВП у всех больных нереально, возможно уменьшение дозы препарата. При необходимости продолжения приема НПВП следует назначить омепразол (40 мг в день) в тече¬ние 8 нед. Больные, постоянно принимающие НПВП на протяжении курса противоязвенной терапии или возобновившие прекращенный ранее прием препа¬рата, должны постоянно наблюдаться для контроля рубцевания желудочной или (в некоторых случаях) дуоденальной язвы. Больным с дуоденальной НПВП-индуцированной язвой, не возобновляющим прием НПВП, для подтверждения рубцевания язвы эндо¬скопия не требуется.
Необходимо отметить, что для снижения риска возможных грозных осложнений со стороны ЖКТ препаратами выбора при противовоспалительной терапии, на наш взгляд, должны быть препараты селективно ингибирующие ЦОГ-2, в часности мелоксикам (мовалис) и набуметон. Уменьшение числа побочных эффектов и осложнений уменьшает сроки нетрудоспособности и удешевляет лечение.