-->
Погода в Украине

 
Locations of visitors to this page

1990 - президент СССР получает Нобелевскую премию.
1991 - СССР не стало.
2009 - президент США получает Нобелевскую премию.
Весь мир, затаив дыхание, ждёт Нового Года.

Новые взгляды на коррекцию тромбоцитарного гемостаза у больных с острым коронарным синдромом
Написав М.Н. Долженко   

Термин «острый коронарный синдром» (ОКС) объединяет такие клинические состояния, как инфаркт миокарда (ИМ) и нестабильная стенокардия. Различают две основные формы ОКС: с подъемом и без подъема сегмента ST. Согласно действующим рекомендациям ESC и ACC/AHA, основными патогенетически обусловленными группами препаратов, применяемых при ОКС, являются антитромбоцитарные и антикоагулянтные средства [1–5].

 

Антитромбоцитарные средства

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

АСК является наиболее изученным препаратом группы антиагрегантов. Целесообразность ее использования в лечении ОКС многократно доказана и проверена временем.

АСК назначают всем пациентам при отсутствии противопоказаний. Первую дозу, 150–325 мг, дают разжевать больному, а затем назначают препарат по 75–160 мг ежедневно. АСК ингибирует циклооксигеназу-1 и блокирует образование тромбоксана А2. Таким образом подавляется агрегация тромбоцитов, индуцируемая через этот путь. Доказано, что АСК в дозах от 75 до 325 мг в сутки существенно снижает частоту случаев смерти и ИМ у больных с ОКС. При продолжении приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный положительный профилактический эффект [1].

При проведении метаанализа четырех исследований (3096 пациентов) по выявлению эффективности АСК по сравнению с плацебо было доказано, что при приеме АСК смерть или ИМ развивается в 5,2 % случаев, а в группе плацебо — в 11,8 % [6]. После анализа результатов крупного рандомизированного десятилетнего исследования Women’s Health Study, в котором проводилось клиническое испытание низких доз АСК для первичной профилактики кардиоваскулярной патологии среди 40 тысяч исходно здоровых женщин в возрасте от 45 лет и старше, выяснилось, что у принимавших АСК риск впервые развившегося инсульта снижался на 30 %, инфаркта миокарда — на 34 % [6].

Как соотносятся риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) и польза от проведения антитромбоцитарной терапии при длительном применении АСК?

АСК изредка способна вызвать такие явления, как аллергия, активная пептическая язва, местное кровотечение или геморрагические диатезы.

В 2002 году закончилось исследование, проведенное M. Steven Weisman et al. (6300 пациентов), в котором сопоставлялись эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ, инсульта и возможный риск желудочно-кишечных кровотечений. Было доказано, что прием АСК уменьшал общую смертность на 18 %, частоту инсультов — на 20 %, а ИМ — на 30 %. Следует отметить, что на фоне приема АСК в 2,5 раза по сравнению с плацебо повышался риск ЖКК. Было выявлено, что для предотвращения одного летального исхода от ИМ или инсульта требуется назначить АСК 67 больным, в то же время нефатальное ЖКК выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали АСК.

В результате исследования был сделан вывод, что АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта. Кроме того, согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (2004 г.), польза терапии АСК значительно превышает риск ЖКК, что дает основание для применения АСК в ходе первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярной патологии [6].

В аспекте безопасности АСК следует отметить, что пограничной дозой, выше которой возрастает число геморрагических осложнений, является 75 мг. Таким образом, 75 мг — минимальная эффективная доза АСК для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, и поэтому является оптимальной.

Как влияет АСК-резистентность на эффективность антитромбоцитарной терапии?

Частота выявления АСК-резистентности колеблется от 1 до 68 %. Этот феномен может снижать эффективность применения АСК для профилактики ИМ. Существуют также данные, в соответствии с которыми у 36 % пациентов с ИМ и у 19 % здоровых людей АСК не влияет на тромбоцитарный гемостаз [7].

Выделяют клиническую и биохимическую АСК-резистентность. О клинической АСК-резистентности говорят в том случае, если на фоне приема АСК регистрируются кардиоваскулярные события. Биохимическая АСК-резистентность — это неспособность изменять показатели функции тромбоцитов в необходимом направлении. Такие маркеры тромбоцитарной активности, как время кровотечения, активность синтеза тромбоксанов, скорость агрегации, часто считают показателями биохимической АСК-резистентности, однако их связь с клиническими ишемическими событиями не доказана, специфичность не установлена.

В другом исследовании АСК снижала относительный риск церебральных событий у больных с кардиоваскулярной или цереброваскулярной патологией приблизительно на 23 %. Тем не менее антитромбоцитарный эффект АСК был не одинаков у всех больных — до 84 % популяции имели резистентность к АСК. Авторы обследовали 20 женщин и 17 мужчин с церебральным инфарктом или транзиторной ишемической атакой, получавших малые дозы АСК с целью вторичной профилактики инсульта. АСК-резистентность была выявлена у 9 больных (24,3 %) независимо от демографических, клинических, биологических характеристик, а также от вида терапии и сопутствующих «классических» факторов цереброваскулярного риска. В то же время у всех больных с АСК-резистентностью имелась артериальная гипертензия — по сравнению с лишь 42,9 % в группе, чувствительной к АСК. Авторы объясняют это влиянием артериальной гипертензии на активность эритроцитов и тромбоцитов, что, в свою очередь, влияет на антитромбоцитарную активность АСК [15].

По другим данным, до 35 % людей имеют сниженный антиагрегационный ответ на применение АСК, а у 19 % обследованных вообще не выявлено какого-либо влияния АСК на агрегацию тромбоцитов, что диктует необходимость дифференцированного подхода к профилактике и лечению ИБС. Методология определения указанного феномена до сих пор обсуждается [11–13]. Кроме того, с учетом того факта, что развитие ИМ у пациентов не исключено даже на фоне длительного приема АСК, возникает необходимость мониторирования индивидуальной чувствительности к АСК у больных с ИБС для правильной оценки и при необходимости — своевременной коррекции антитромбоцитарной терапии [14].

В настоящее время не существует стандартизованной методики, способной прогнозировать эффективность АСК. Предложено несколько тестов, которые позволяют оценить антиагрегационный эффект АСК in vivo по ее влиянию на агрегацию, индуцированную АДФ (P.A. Gum, 2003), либо исследуя его влияние с помощью анализатора функции тромбоцитов PFA-100 (M. Homoncik, 2000; K. Andersen, М. Hurlen, 2003) [11–13].

По данным В.И. Волкова и соавт., снижение чувствительности к АСК чаще встречалось у больных с прогрессирующим течением стенокардии. Обнаружена связь чувствительности к АСК и показателей липидного обмена: отрицательная корреляция с уровнями общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и положительная — с уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности [10].

В то же время в опубликованном недавно Меморандуме рабочей группы по изучению резистентности к АСК подкомитета по физиологии тромбоцитов научного и стандартизационного комитета Международного общества по тромбозу и гемостазу было отмечено, что артериальный тромбоз — явление многофакторное, артериальное тромботическое событие у пациента может отражать неудачу лечения в целом, а не резистентность к АСК. Важное значение имеет и такое распространенное явление, как несоблюдение больным режима применения АСК. К сожалению, ни в одном из опубликованных исследований не изучалась эффективность изменения терапии на основании лабораторного выявления резистентности к АСК [15].

Производные тиенопиридина

Производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель) оказывают свое антиагрегантное действие путем неконкурентной и необратимой блокады тромбоцитарных рецепторов к аденозиндифосфату (АДФ). Взаимодействие АДФ и тромбоцитарных АДФ-рецепторов является необходимым условием активации гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa — финального этапа агрегации тромбоцитов.

Основным недостатком тиклопидина является медленное нарастание антитромбоцитарного эффекта (в течение нескольких суток), что делает этот препарат непригодным для раннего лечения ОКС.

Широкому применению тиклопидина препятствуют побочные явления: со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, боль в животе, тошнота и рвота), аллергические реакции, нейтропения (около 2,4 % больных, тяжелая в 0,8 % случаев), в редких случаях тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР). При назначении тиклопидина рекомендуют производить анализ крови с определением содержания нейтрофилов и тромбоцитов каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения. Нейтропения обычно исчезает через 1–3 недели после отмены препарата, при ТТР требуется немедленное обменное переливание плазмы крови.

Клопидогрель переносится лучше, чем тиклопидин, и его существенным преимуществом является значительно меньший риск возникновения нейтропении, вследствие чего из группы тиенопиридинов именно клопидогрель нашел наиболее широкое применение в клинической практике.

Существует ли резистентность к клопидогрелю?

В последнее время появились данные о развитии резистентности к клопидогрелю, которая связана с генетическим полиморфизмом генов, высокой активностью субпопуляции рецепторов P2Y1, повышенным высвобождением АДФ, увеличением активности альтернативных путей активации тромбоцитов, не связанных с АДФ рецепторами [16, 17].

Эти процессы могут привести к 20%-ной резистентности к клопидогрелю. Следует отметить возможность развития относительной резистентности, которая обусловливается субъективными причинами, связанными с отсутствием приверженности больного к лечению.

Какие имеются доказательства эффективности и безопасности применения клопидогреля у больных с ОКС без подъемов сегмента ST?

Результаты исследования CAPRIE у больных с ОКС без подъемов сегмента ST показали относительное снижение риска развития инсульта, ИМ, сосудистой смертности на 8,7 % (p = 0,043), а также достоверное снижение количества ЖКК, госпитализаций по поводу ЖКК, образования язв желудочно-кишечного тракта в группе больных, которые получали клопидогрель [18].

Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ)

Для увеличения эффективности лечения необходимо сочетать препараты с различным механизмом антитромбоцитарного действия, а именно АСК с клопидогрелем. Это двойная антитромбоцитарная терапия [8].

Результаты исследования CURE (n = 12 562) были впервые обнародованы на 50-й сессии Американской коллегии кардиологов 19 марта 2001 года. У больных, госпитализированных с подозрением на ОКС и не имевших стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, в первые 24 ч после начала симптомов начинали лечение АСК (75–325 мг/сут.) или сочетанием АСК с клопидогрелем (первая доза 300 мг, далее 75 мг/сут.) — группа ДАТ. Исходно изменения на ЭКГ имелись у 94 % больных, ИМ без зубца Q диагностирован у 25 %, в ранние сроки заболевания нефракционированный гепарин (НФГ) получали 46 %, низкомолекулярный гепарин (НМГ) — 56 % пациентов.

Через 3 месяца — 1 год (в среднем 9 месяцев) в группе ДАТ риск общего количества случаев кардиоваскулярной смерти, повторного ИМ и инсульта уменьшился на 20 % (p = 0,00005), что произошло преимущественно за счет более редкого возникновения повторного ИМ (снижение риска на 23 %, p < 0,001).

Кривые накопления неблагоприятных исходов начали расходиться в пользу ДАТ уже в первые 2 часа после приема нагрузочной дозы. У получавших ДАТ реже возобновлялась ишемия миокарда. Риск крупных кровотечений увеличился на 34 %, незначительных (мелких) кровотечений — на 78 %. Существенного увеличения частоты угрожающих жизни и внутричерепных кровотечений не произошло [19].

Оправданно ли назначение двойной антитромбоцитарной терапии у больных ОКС с подъемом сегмента ST?

В 2005 году были опубликованы результаты двух крупных многоцентровых исследований CLARITY-TIMI-28 и СОМMIT/CCS-2 [20, 21], в которых проводили сравнение эффективности и безопасности ДАТ и АСК при ОКС с подъемом сегмента ST.

В исследование CLARITY-TIMI-28 вошел 3491 больной с ОКС с подъемом сегмента ST давностью до 12 ч (в среднем 2,7 ч) в возрасте до 75 лет. Все пациенты получали тромболитическую терапию, а при применении фибринолитиков — также гепарин (НФГ или НМГ). Больные были рандомизированы на две группы: группа ДАТ (клопидогрель в насыщающей дозе 300 мг/сут. с переходом на 75 мг/сут. в комбинации с АСК в насыщающей дозе 150–325 мг/сут. и поддерживающей 75–162 мг/сут.) и группа АСК.

Результаты показали, что назначение ДАТ привело к уменьшению частоты нефатального рецидива ИМ и смерти от любых причин ко времени выписки или по истечении 8 суток на 36 % (с 21,7 % в группе плацебо до 15,0 %; р < 0,001) за счет уменьшения количества случаев сохранения окклюзии инфарктзависимой коронарной артерии на 41 % (р < 0,001). При этом применение ДАТ способствовало существенному улучшению не только полной проходимости инфарктзависимой коронарной артерии (в 67,8 % по сравнению с 60,8 %; р < 0,001), но и реперфузии миокарда по данным коронарной ангиографии (с 51,2 до 55,8 %; р = 0,008), а также уменьшению частоты остаточного тромбоза с 50,8 до 43,0 % (р < 0,001). Кроме того, эффективность ДАТ не зависела от возраста, пола и фибринспецифичности тромболитика.

Таким образом, доказана высокая клиническая эффективность ДАТ по сравнению с АСК на фоне проведения тромболитической терапии к 30-м суткам заболевания у больных с ОКС с подъемом сегмента ST. Частота комбинированной конечной точки в этот период у получавших ДАТ оказалась на 20 % меньшей (р = 0,03). Следует отметить также, что использование ДАТ не привело к повышению частоты тяжелых кровотечений, включая внутричерепные, ни в ранние (до 8 суток), ни в более поздние сроки, что в существенной мере было связано с исключением больных высокого риска (старше 75 лет) и дозированием НФГ с учетом величины массы тела [21].

Результаты клинической эффективности ДАТ у больных ОКС с подъемом сегмента ST получили подтверждение в еще более крупном многоцентровом рандомизированном исследовании COMMIT/CCS-2 (2005), которое было выполнено в Китае и охватило около 46 тысяч больных, впервые представленном на ежегодной научной сессии Американской коллегии кардиологов в марте 2005 г. профессором Zhengming Chen, MD, Университет Оксфорд, Великобритания.

Протокол данного исследования предусматривал включение больных ОКС с подъемом сегмента ST давностью до 24 ч вне зависимости от выполнения тромболитической терапии. Первичная доза клопидогреля была 75 мг, АСК — 162 мг. Средний возраст больных составлял 61 год, острая левожелудочковая недостаточность II–III класса по Killip отмечалась у 24 %, тромболитическую терапию получали примерно 50 %, антикоагулянты — 75 % пациентов. Больных наблюдали до выписки, не более 4 недель.

Результаты исследования показали, что ДАТ способствовала достоверному снижению общей летальности (с 8,1 до 7,5 %), нефатального рецидива ИМ (с 1,4 до 1,1 %) и совокупности данных событий и ишемического инсульта (с 10,1 до 9,3 %; р = 0,002). Наблюдалось статистически достоверное увеличение частоты кровотечений на 15 %, но в целом частота тяжелых кровотечений, в том числе внутричерепных, не изменилась [20].

Итак, результаты этих двух исследований продемонстрировали целесообразность раннего применения ДАТ у больных ОКС с подъемом сегмента ST, что нашло свое отражение в рекомендациях ЕSC/ACC/AHA [1–3].

Результаты исследования CHARISMA свидетельствуют о том, что у пациентов с клиническими проявлениями атеротромбоза ДАТ приводит к снижению частоты развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 12,5 % в сравнении с использованием только АСК. В то же время ДАТ не рекомендована пациентам, которые имеют несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, но не перенесли ишемического инсульта, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки и не страдают стенокардией, то есть для первичной профилактики атеротромбоза [22].

Проведение чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) приводит к местной травматизации эндотелия коронарных сосудов, что способствует локальному тромбообразованию. В руководствах ACC/AHA рекомендуется не менее чем за 2 часа до начала процедуры назначение АСК и ингибитора АДФ, причем, учитывая профиль безопасности, предпочтение отдается клопидогрелю, прием которого целесообразно начать за 72 часа до начала ЧКВ [2], и, согласно исследованиям PCI-CURE и CREDO [23, 24], следует принимать в течение 12 месяцев, а возможно, и дольше — в зависимости от оценки врачом уровня риска пациента.

Необходимо обратить особое внимание на данные исследования BASKET-LATE, в котором среди больных с ИБС, подвергнутых ЧКВ, использование выделяющих лекарства стентов ассоциировалось на протяжении года после прекращения приема клопидогреля с достоверно большей частотой случаев смерти или ИМ по сравнению с использованием непокрытых металлических стентов. Частота поздних тромбозов стентов — 2,6 % в группе стентов с покрытием и 1,3 % в группе с обычными стентами (р = 0,23) [25, 26].

В чем заключается целесообразность применения блокаторов гликопротеиновых рецепторов (ГПР) IIb/IIIa?

Внутривенное введение блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa в добавление к АСК и в/в инфузии НФГ рекомендуют больным с сохраняющейся (возобновляющейся) ишемией миокарда или другими признаками высокого риска неблагоприятных исходов заболевания (особенно с повышенным уровнем сердечных тропонинов), но преимущественно в случаях, когда планируется выполнение ЧКВ. Следует отметить, что, к сожалению, сегодня в Украине не зарегистрировано ни одного препарата этого класса.

Во многих исследованиях (PRISM, PRISM-PLUS, CAPTURE, PARAGON B), выполненных с участием больных высокого риска, дополнительное снижение числа неблагоприятных исходов при добавлении к стандартному антитромботическому лечению блокатора ГПР IIb/IIIa оказалось особенно выраженным при исходно повышенном уровне сердечных тропонинов в крови. Вместе с тем у менее тяжелых больных, когда в период инфузии абциксимаба ЧКВ не проводилось, дополнительного успеха от добавления этого блокатора ГПР IIb/IIIa к АСК и гепарину не было и результат применения абциксимаба не зависел от исходного содержания в крови сердечного тропонина Т (исследование GUSTO IV) [27–34].

АСК в сочетании с блокаторами ГПР IIb/IIIa использовалась во всех проведенных исследованиях, в/в инфузия НФГ — в большинстве из них. Некоторые данные свидетельствуют, что без НФГ положительное влияние препаратов этой группы на частоту неблагоприятных исходов существенно уменьшается или утрачивается.

Лечение блокаторами ГПР IIb/IIIa сопряжено с увеличением риска кровотечений (обычно кожных, из слизистых оболочек, области инвазивного вмешательства, но не внутричерепных). Тромбоцитопения возникает редко (тяжелая — содержание тромбоцитов в крови < 50 000 в 1 мм3 — в 0,5 % случаев). Во время введения блокатора ГПР IIb/IIIa необходимо ежедневно определять гемоглобин, содержание тромбоцитов в крови и активно искать признаки кровотечения [27–34].

Блокаторы ГПР IIb/IIIa для приема внутрь возлагавшихся на них ожиданий не оправдали: результаты 3 крупных исследований, выполненных с участием больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST (SYMPHONY I и II, ОPUS-TIMI) [16], оказались разочаровывающими: длительный прием препаратов этой группы в добавление к АСК сопровождался увеличением смертности [35].

Стоит ли возвращаться к использованию дипиридамола у больных с ОКС?

Комбинация АСК в низкой дозе и дипиридамола замедленного освобождения (200 мг 2 раза в сутки) рассматривается как приемлемый вариант начальной терапии у больных с некардиоэмболическими ишемическими мозговыми событиями. Но оснований рекомендовать эту комбинацию у больных ишемической болезнью сердца нет.

Антикоагулянты

Какие имеются рекомендации по применению нефракционированного или низкомолекулярного гепарина у больных без подъема сегмента ST?

Согласно рекомендациям АСС/АHA/ЕSC, добавлять гепарин (п/к инъекции НМГ или в/в инфузию НФГ) к АСК следует у больных с вероятным и несомненным ОКС без стойких подъемов сегмента ST.

В исследовании FRISC I была доказана целесообразность совместного применения низкомолекулярного гепарина и антитромбоцитарного средства при лечении ОКС без стойких подъемов сегмента ST. Использовать гепарин в дополнение к АСК представляется оправданным, если лечение начато в ранние сроки заболевания (в первые 72 ч после последнего болевого приступа), особенно когда имеются ишемические изменения на ЭКГ и другие признаки, свидетельствующие о повышенном риске неблагоприятных исходов заболевания. В остальных случаях (у менее тяжелых больных, при серьезных сомнениях в связи симптомов с обострением ИБС) можно ограничиться приемом АСК. Есть свидетельства значительно большей эффективности НМГ у больных с исходно повышенным уровнем сердечных тропонинов в крови. В случаях, когда увеличения содержания в крови этого чувствительного и специфичного маркера некроза миокарда до начала лечения не отмечалось, существенного влияния НМГ на частоту неблагоприятных исходов отмечено не было (исследования FRISC I и FRISC II) [36].

Как рационально проводить антикоагулянтную терапию у больных с подъемом сегмента ST?

Пациентам с клиническими признаками ОКС со стойкой элевацией сегмента ST или острой блокадой левой ножки пучка Гиса при отсутствии противопоказаний необходимо производить фармакологическую или механическую реперфузию. При наличии возможности тромболитическую терапию (ТЛТ) рекомендуется проводить на догоспитальном этапе. Цель — инициация фибринолиза в течение 90 минут от момента обращения или 30 минут после госпитализации. Гепарин широко используется во время ТЛТ и после ее проведения.

Как проводить инфузию НФГ и какие возможны при этом осложнения?

Схема введения НФГ: в/в болюс 60 ед./кг, но не более 4000 ед.; затем в/в капельно инфузия 12 ед./кг/ч в течение 24–48 часов, максимально 1000 ед./ч, под контролем частичного активированного тромбопластинового времени (ЧАТВ) (целевой уровень — 50–70 секунд). ЧАТВ определяют через 3, 6, 12 и 24 часа от начала лечения. Повышение ЧАТВ более 70 секунд ассоциируется с повышением смертности, частоты кровотечений и реинфарктов [2].

Кроме того, во время инфузии НФГ по крайней мере ежедневно необходимо контролировать содержание в крови гемоглобина, гематокрита и тромбоцитов. Эти показатели следует срочно определить (и при необходимости скорригировать дозу НФГ в зависимости от ЧАТВ) при существенном изменении клинического состояния больного (например, возобновлении ишемии миокарда, кровотечении, появлении артериальной гипотензии).

Тромбоцитопения (незначительная у 10–20 % больных, тяжелая — содержание тромбоцитов в крови < 100 000 в 1 мм3 — в 1–2 % случаев) обычно возникает после 4–14 суток использования НФГ.

В редких случаях (< 0,2 %) возможно появление аутоиммунной тромбоцитопении, сочетающейся с тромбозами. При возникновении серьезного подозрения на наличие этого опасного осложнения необходимо немедленно отказаться от любого использования гепарина (включая промывание артериальных и венозных катетеров).

Как рационально применять низкомолекулярные гепарины?

В раннем лечении ОКС без подъемов сегмента ST изучены три НМГ — дальтепарин, надропарин и эноксапарин. НМГ по эффективности не уступали в/в инфузии НФГ, а эноксапарин обладал клиническим преимуществом (снижение риска неблагоприятных исходов примерно на 20 %). Следует отметить, что при лечении ОКС из всех НМГ преимущество отдается эноксапарину, что нашло отражение в международных рекомендациях [1–3, 8].

Известно, что НМГ как минимум не уступают по эффективности НФГ, существенно не отличаются от него по безопасности и обладают явными практическими преимуществами (простота введения, более предсказуемый и длительный антикоагулянтный эффект, отсутствие строгой необходимости в лабораторном контроле).

В сравнении с в/в инфузией НФГ применение НМГ сопряжено с более частым возникновением кровоподтеков в местах инъекций при том, что увеличения частоты серьезных кровотечений не происходит. При лечении НМГ реже возникает тромбоцитопения. Для НФГ, дальтепарина и гирудина продемонстрирован феномен отмены, проявляющийся в увеличении частоты неблагоприятных исходов и возобновлении приступов стенокардии в сочетании с повышением образования тромбина вскоре после прекращения введения препаратов или существенного уменьшения их дозы. Показано, что при использовании НФГ выраженность феномена отмены уменьшается при одновременном применении АСК, однако полностью избежать реактивации процессов тромбообразования после отмены препарата не удается. Кажется оправданным постепенно снижать дозу НФГ (например, уменьшить скорость инфузии в 2 раза за 12 ч до отмены препарата или перейти на п/к введения в течение нескольких дней), однако эффективность такого подхода еще не оценена в достаточно крупных клинических исследованиях.

Гепарины в настоящее время применяются обычно в течение 1 недели. Вместе с тем у больных высокого риска (особенно с исходно повышенным уровнем сердечных тропонинов, возобновляющейся стенокардией) продление лечения НМГ способно привести к дополнительному успеху. Эксперты АСС/АHA отмечают, что результаты исследования FRISC II могут стать прецедентом для длительного использование НМГ у отдельных больных, которые лечатся медикаментозно или когда инвазивное вмешательство на коронарных артериях откладывается. В рекомендациях ЕSC указывается на возможность продления п/к инъекций НМГ еще на 1 неделю у больных с возобновляющейся ишемией миокарда или другими признаками высокого риска неблагоприятных исходов заболевания, когда по каким-то причинам нельзя выполнить реваскуляризацию миокарда [2, 3].

После успешной реваскуляризации миокарда риск неблагоприятных исходов заболевания становится достаточно низким, и длительное использование гепарина в этих случаях не рекомендуется.

На Всемирном конгрессе кардиологов (2006) обсуждались результаты применения фондапаринукса. Механизм действия фондапаринукса и более мощного препарата той же группы идрапаринукса — специфическое ингибирование фактора Ха при посредстве антитромбина III. Следует отметить, что из-за риска тромбоза катетера фондапаринукс не должен использоваться в качестве единственного антикоагулянта при ЧКВ. Должен быть применен дополнительный антикоагулянт с анти-IIa-активностью (т.е. НФГ или бивалирудин).

Прямые ингибиторы тромбина

Хотя в раннем лечении ОКС без стойких подъемов сегмента ST гирудин имел преимущество перед НФГ (при учете стоимости вмешательства, риска геморрагических осложнений и доступности этих лекарственных средств), полагают, что в широкой клинической практике препаратом выбора следует считать гепарин. В настоящее время рекомбинантный гирудин (лепирудин) рекомендуют использовать только у больных с тромбоцитопенией, вызванной гепарином (первоначально в/в болюс 0,4 мг/кг в течение 15–20 с, далее постоянная в/в инфузия с начальной скоростью 0,15 мг/кг/ч), добиваясь удлинения ЧАТВ в 1,5–2,5 раза от контрольного (так называемая средняя доза препарата).

В 2005 году появились данные исследования REPLACE-2, в котором сравнивалась эффективность бивалирудина и гепарина с блокаторами ГПР IIa/IIIb при ОКС, после чего бивалирудин при проведении ЧКВ получил класс рекомендаций IА [4, 5, 38].

Несмотря на эффективность в снижении риска развития сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и возвратной ишемии в группе больных, получавших ксимелагатран (пероральный прямой ингибитор тромбина) по сравнению с группой плацебо, его применение при ОКС не одобряется FDA вследствие неконтролируемого повышения трансаминаз крови.

Непрямые антикоагулянты (варфарин)

Больным с ОКС без стойких подъемов сегмента ST варфарин следует назначать при наличии показаний к непрямым антикоагулянтам: сохраняющейся фибрилляции предсердий (желаемое МНО 2,5 ± 0,5), наличии механического искусственного клапана сердца (желаемое МНО 3,5 ± 0,5). Полагают также, что непрямые антикоагулянты можно использовать при невозможности назначить антиагреганты (АСК, клопидогрель); желаемое МНО при этом составляет 2,5. Применение фиксированных доз варфарина (без учета изменений МНО в ответ на лечение) не рекомендуется.

Выводы

Основным методом антитромбоцитарной терапии больных с ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST является двойная антитромбоцитарная терапия: сочетанное применение АСК и клопидогреля. Двойная антитромбоцитарная терапия способствует увеличению эффективности лечения без статистически значимого увеличения частоты тяжелых геморрагических осложнений, что нашло отражение в существующих рекомендациях ESC/ACC/AHA [1–3, 8].

Наряду с двойной антитромбоцитарной терапией при лечении ОКС традиционно применяется группа гепаринов (п/к инъекции НМГ или в/в инфузия НФГ под контролем ЧАТВ), причем преимущество отдается эноксапарину, что нашло отражение в международных рекомендациях [1–3, 8]. Эноксапарин не уступает по эффективности НФГ, не отличается от него по безопасности и обладает явными практическими преимуществами. Добавлять эноксапарин к двойной антитромбоцитарной терапии следует при раннем лечении заболевания.

В заключение следует отметить, что в Украине появился новый антитромбоцитарный препарат — Аспигрель, который представляет собой фиксированную комбинацию клопидогреля 75 мг и АСК 75 мг. Аспигрель позволит уменьшить полипрагмазию и улучшить комплайенс при лечении ОКС и его вторичной профилактике, а также уменьшит вероятность развития резистентности к антитромбоцитарной терапии. Появление Аспигреля является логичным результатом существующих согласительных документов относительно ведения ОКС как без элевации, так и с элевацией сегмента ST.

 

Литература

1. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome // Eur. Heart. J. — 2007. — Vol. 28. — P. 1598-1660.

2. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction) // Circulation. — 2008. — Vol. 117.

3. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with Unstable angina/non-ST-segment Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. — 2007. — Vol. 116. — P. e148-e304.

4. Smith S.C. Jr., Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr., Jacobs A.K., Kern M.J., King S.B. III, Morrison D.A., O’Neill W.W., Schaff H.V., Whitlow P.L., Williams D.O. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). American Heart Association Web Site. Available at: http://www.americanheart.org.

5. The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary interventions // Eur. Heart. J. — 2005. — 26. — 804-847.

6. Patrono C., Bachman F., Baigent C. et al. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents // Euro. Heart. J. — 2004. — Vol. 25. — P. 166-181.

7. Ушкалова Е.А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение // Фарматека. — 2006. — № 13(128).

8. Grines C.L., Bonow R.O., Casey, D.E.Jr, Gardner T.J., Lockhart P.B., Moliterno D.J., O’Gara P., Whitlow P. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA Science Advisory // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P. 813-818.

9. Macchi L. et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis.

10. Волков В.И., Рябуха В.В., Запровальная О.Е., Ладный А.И. Дигностика резистентности к аспирину у больных c ишемической болезнью сердца // Украинский кардиологический журнал. — 2006. — № 3.

11. Cambia-Kiely J.A., Gandhi P.J. Possible mechanism of aspirin resistance // J. Thromb. Thrombolysis. — 2002. — Vol. 13. — P. 49-56.

12. Eikelboom J.W., Hirsh J., Weitz J.I. et al. Aspirin Resistance Aspirin Resistance Response // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 200-201.

13. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A. et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J. Amer. Coll. Cardiology. — 2003. — Vol. 41. — P. 961-965.

14. Homoncik M., Jilma B., Hergovich N. et al. Monitoring of aspirin (ASA) pharmacodynamics with the platelet function analyzer PFA-100 // Thromb. Haemost. — 2000. — Vol. 83. — P. 316-321.

15. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W., Gurbel P., Kottke-Marchant K., Kunicki T.J., Pulcinelli F.M., Cerletti C., Rao A.K. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis // J. Thromb. Haemost. — 2005. — 3. — 1-3.

16. Gurbel P.A., Bliden K.R., Hiatt B.L., O’Connor C.M. Clopidogrel for coronary stenting. Response Variability, drug resistance, and the effect of pre-treatment platelet reactivity // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 2908-2913.

17. Matetzky S., Shenkman B., Guetta V. et al. Clopidogrel resistance is associated with icreased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 3171-3175.

18. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. — 1996. — 348. — 1329-39.

19. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345. — 494-502.

20. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2005. — 366. — 1607-21.

21. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. for the CLARITY-TIMI-28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinnolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation // New Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 108-119.

22. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. For CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354. — P. 1706-1717.

23. Gurbel P.A., Bliden K.R., Hiatt B.L., O’Connor C.M. Clopidogrel for coronary stenting. Response Variability, drug resistance, and the effect of pre-treatment platelet reactivity // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 2908-2913.

24. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al. CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplate-let therapy following percutaneous coronary intervention // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 2411-2420.

25. Pfisterer M.E., Kaiser C.A., Bader F., Brunner-La Rocca H.P., Bonetti P.O., Buser P.T. Late clinical events related to late stent thrombosis after stopping clopidogrel: prospective randomized comparison between drug-eluting versus bare-metal stenting. Program and abstracts from the American College of Cardiology 55th Annual Scientific Session; March 11–14, 2006; Atlanta, Georgia. Abstract 422-11.

26. Kaiser C., Brunner-La Rocca H.P., Buser P.T. et al. BASKET Investigators. Incremental cost-effectiveness of drug-eluting stents compared with a third-generation bare-metal stent in a real-world setting: randomised Basel Stent Kosten Effektivitats Trial (BASKET) // Lancet. — 2005. — 366. — 921-929.

27. Coller B.S. Blockade of platelet GPIIb/IIIa receptors as an antithrombotic strategy // Circulation. — 1995. — 92. — 2373-2380.

28. Coller B.S., Scudder L.E., Beer J., Gold H.K., Folts J.D., Cavagnaro J., Jordan R., Wagner C., Iuliucci J., Knight D. et al. Monoclonal antibodies to platelet glycoprotein IIb/IIIa as antithrombotic agents // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1991. — 614. — 193-213.

29. Coller B.S. Potential non-glycoprotein IIb/IIIa effects of abciximab // Am. Heart. J. — 1999. — 138. — S1-S5.

30. Tcheng J.E. Differences among parenteral platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and implications for treatment // Am. J. Cardol. — 1999. — 83. — 7E-11E.

31. The PURSUIT trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. — 1998. — 339. — 436-443.

32. The ESPRIT investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial // Lancet. — 2000. — 356. — 2037-2044.

33. Boersma E., Harrington R.A., Moliterno D.J. et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials // Lancet. — 2002. — 359. — 189-198.

34. Kleiman N.S., Lincoff A.M., Flaker G.C. et al., for the PURSUIT Investigators. Early Percutaneous Coronary Intervention, Platelet Inhibition With Eptifibatide, and Clinical Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes // Circulation. — 2000. — 101. — 751-757.

35. Явелов И.С. Острый коронарный синдром // Consilium medicum. — 2001. — Том 3, № 2.

36. Lars W. Efficacy of low-molecular-weight heparin in acute coronary syndromes // American Heart Journal. — 2000. — 139 (2, Part 2) Supplement. — S29-S32.

37. Gruberg L. OASIS 5: Efficacy and Safety of Fondaparinux vs Enoxaparin in ACS Patients // www.medscapr.medline.drugs references

38. Lincoff A.M. et al. // JAMA. — 2003. — 289. — 853-863.